Dondoo inayotokana na Curcumin J-147 Tibu AD, Kupambana na kuzeeka, Ugonjwa wa Unyogovu (MDD)

Mapitio ya J-147

Curcumin ni polyphenol na sehemu inayotumika ya Turmeric na Tangawizi.Curcumin ina faida nyingi kuthibitika katika kutibu magonjwa kadhaa, lakini kwa sababu ya uwezo wake duni wa kuvuka Kizuizi cha Ubongo wa Damu (BB), kuna mapungufu ya wazi.

Kimsingi, J147 (CAS:1146963 51-0-) ni derivative ya Curcumin na Cyclohexyl-Bisphenol A (CBA) ambayo ni dawa ya neurogenic na neuroprotective. Iliundwa kwa matumizi ya kutibu hali ya neurodegenerative inayohusiana na kuzeeka. J147 inaweza kuvuka BBB kuingia kwenye ubongo (nguvu) na kushawishi uzalishaji wa seli za shina.

Tofauti na dawa za sasa zilizoidhinishwa kwa Ugonjwa wa Alzheimer's, J147 sio kizuizi cha acetylcholinesterase wala kizuizi cha phosphodiesterase, lakini inaongeza utambuzi na matibabu ya muda mfupi.

Katika chapisho hili, tutajadili jinsi derivative ya curcumin J147 inatibu Ugonjwa wa Alzheimer's (AD), shida kuu ya unyogovu (MDD) na Kupinga kuzeeka.

Hapa kuna yaliyomo:

1. Jifunze zaidi kuhusu J-147 Work (Mechanism)
2. Maoni ya Haraka Manufaa ya J-147
3. J-147 Tibu Magonjwa ya Alzheimer's (AD)
4. J-147 Tibu Shida ya Kuzeeka
5. J-147 Tibu shida kuu ya unyogovu (MDD)
6. Utafiti zaidi Kuhusu J-147
7. Wapi Kununua Poda ya J-147

Jifunze zaidi kuhusu J-147 Work (Mechanism)

Hadi 2018, athari ya J-147 kwenye seli ilibaki kuwa ya kushangaza hadi Taasisi ya Salk Neurobiologists iligundua fumbo. Dawa hiyo inafanya kazi kwa kumfunga ATP synthase. Protein hii ya mitochondrial inashughulikia uzalishaji wa nishati ya seli, kwa hivyo, kudhibiti mchakato wa kuzeeka. Uwepo wa nyongeza ya J-147 katika mfumo wa kibinadamu huzuia sumu zinazohusiana na umri ambazo hutokana na mitochondria isiyo na kazi na uzalishaji mwingi wa ATP.

Utaratibu wa J-147 wa hatua pia utaongeza viwango vya neurotransmitters anuwai pamoja na NGF na BDNF. Kwa kuongezea, inafanya kazi kwenye viwango vya beta-amyloid, ambavyo huwa juu kila wakati kati ya wagonjwa walio na Alzheimer's na shida ya akili. Athari za J-147 ni pamoja na kupunguza maendeleo ya Alzheimer's, kuzuia upungufu wa kumbukumbu, na kuongeza uzalishaji wa seli za neuronal.

Maoni ya Haraka Manufaa ya J-147

❶ Inaboresha Kazi ya Mitochondrial Na Urefu wa Muda

Huzuia Ugonjwa wa Alzheimers

❸ Inaboresha Kumbukumbu

❹ Inakua Ubongo

❺ Hulinda Neuroni

❻ Inaweza Kuboresha Kisukari

Ights Hupambana na Maumivu na Ugonjwa wa neva

❽ Inaweza Kuboresha Wasiwasi

J-147 Tibu Ugonjwa wa Alzheimers (AD)

J-147 na AD: Usuli 

Hivi sasa, dhana kuu ya ugunduzi wa dawa kwa magonjwa ya neurodegenerative inategemea ligands ya mshikamano wa juu kwa malengo maalum ya ugonjwa. Kwa ugonjwa wa Alzheimer's (AD), lengo ni peptidi ya beta ya amyloid (Ass) ambayo hupatanisha ugonjwa wa ugonjwa wa Alzheimer's. Walakini, kwa kuwa umri huo ndio sababu kubwa ya hatari kwa AD, tulichunguza mpango mbadala wa ugunduzi wa dawa ambao unategemea ufanisi katika mifano anuwai ya tamaduni ya magonjwa yanayohusiana na umri badala ya kimetaboliki ya amyloid pekee. Kutumia njia hii, tuligundua molekuli ya kipekee ya nguvu, ya mdomo, ya neurotrophic ambayo inawezesha kumbukumbu katika panya za kawaida, na inazuia upotezaji wa protini za synaptic na kupungua kwa utambuzi katika mfano wa panya wa AD.

J 147 na AD: Uchambuzi wa upimaji wa majaribio juu ya Panya

UTANGULIZI: Licha ya miaka ya utafiti, hakuna dawa za kubadilisha magonjwa kwa ugonjwa wa Alzheimer's (AD), ugonjwa mbaya, unaohusiana na umri wa ugonjwa wa neva. Uchunguzi wa tiba inayowezekana katika modeli za panya za AD kwa ujumla hutegemea misombo ya upimaji kabla ya ugonjwa kuwapo, na hivyo kutoa mfano wa kuzuia magonjwa badala ya mabadiliko ya magonjwa. Kwa kuongezea, njia hii ya uchunguzi haionyeshi uwasilishaji wa kliniki wa wagonjwa wa AD ambao unaweza kuelezea kutofaulu kwa kutafsiri misombo inayojulikana kama yenye faida katika mifano ya wanyama kwa misombo ya kurekebisha magonjwa katika majaribio ya kliniki. Kwa wazi njia bora ya uchunguzi wa dawa kabla ya kliniki kwa AD inahitajika.

MBINU: Ili kuonyesha kwa usahihi mazingira ya kliniki, tulitumia mkakati mbadala wa uchunguzi unaojumuisha matibabu ya panya wa AD katika hatua ya ugonjwa wakati ugonjwa wa ugonjwa tayari umeendelea. Panya wa umri wa miaka (20-mwezi) wa transgenic AD (APP / swePS1DeltaE9) walilishwa nguvu ya kipekee, inayofanya kazi kwa mdomo, kuongeza kumbukumbu na molekuli ya neurotrophic iitwayo J147. Uchunguzi wa tabia ya utambuzi, histolojia, ELISA na upigaji kura wa Magharibi zilitumika kujaribu athari ya J147 kwenye kumbukumbu, kimetaboliki ya amyloid na njia za neuroprotective. J147 pia ilichunguzwa katika modeli inayosababishwa na scopolamine ya kuharibika kwa kumbukumbu katika panya za C57Bl / 6J na ikilinganishwa na donepezil. Maelezo juu ya dawa na usalama wa J147 pia imejumuishwa.

MATOKEO: Takwimu zilizowasilishwa hapa zinaonyesha kuwa J147 ina uwezo wa kuokoa upungufu wa utambuzi wakati unasimamiwa mwishoni mwa ugonjwa. Uwezo wa J147 kuboresha kumbukumbu katika panya wa umri wa AD unahusiana na kuingizwa kwake kwa sababu za neurotrophic NGF (sababu ya ukuaji wa neva) na BDNF (sababu inayotokana na neurotrophic factor) pamoja na protini kadhaa zinazojibika za BDNF ambazo ni muhimu kwa kujifunza na kumbukumbu. Ulinganisho kati ya J147 na donepezil katika modeli ya scopolamine ilionyesha kuwa wakati misombo yote miwili ilifananishwa katika kuokoa kumbukumbu ya muda mfupi, J147 alikuwa bora katika kuokoa kumbukumbu ya anga na mchanganyiko wa hizo mbili zilifanya kazi bora kwa kumbukumbu ya muktadha na iliyokatwa.

Hitimisho mnamo J-147 kwa AD

J147 ni kiwanja kipya cha kusisimua ambacho kina nguvu sana, salama katika masomo ya wanyama na hufanya kazi kwa mdomo. J147 ni tiba inayowezekana ya AD kwa sababu ya uwezo wake wa kutoa haraka faida ya utambuzi, na pia ina uwezo wa kusitisha na labda kurudisha nyuma maendeleo ya magonjwa kwa wanyama wenye dalili kama ilivyoonyeshwa katika masomo haya.

J-147 Tibu Shida ya Kuzeeka

J-147 na Kupambana na kuzeekaAsili 

Panya waliotibiwa na J147 walikuwa na kumbukumbu bora na utambuzi, mishipa ya damu yenye afya katika ubongo na huduma zingine za kisaikolojia zilizoboreshwa…

"Hapo awali, msukumo ulikuwa kujaribu dawa hii kwa mfano wa wanyama wa riwaya ambaye alikuwa sawa na 99% ya visa vya Alzheimer's," anasema Antonio Currais, mshiriki wa Maabara ya Cellobi Neurobiology ya Somo David Schubert huko Salk. "Hatukubashiri tutaona aina hii ya kupambana na kuzeeka lakini J147 ilifanya panya wa zamani waonekane kama walikuwa wadogo, kwa kuzingatia vigezo kadhaa vya kisaikolojia. " "Ingawa dawa nyingi zilizotengenezwa katika kipindi cha miaka 20 zinalenga alama ya jalada la amyloid kwenye ubongo (ambayo ni sifa ya ugonjwa huo), hakuna hata moja iliyoonekana kuwa nzuri katika kliniki," anasema Schubert.

Miaka kadhaa iliyopita, Schubert na wenzake walianza kukaribia matibabu ya ugonjwa huo kutoka kwa pembe mpya. Badala ya kulenga amyloid, maabara iliamua kuhatarisha sababu kuu ya hatari ya uzee wa ugonjwa. Kutumia skrini zenye msingi wa seli dhidi ya sumu ya ubongo inayohusiana na uzee, waliunganisha J147.

Hapo awali, timu iligundua kuwa J147 inaweza kuzuia na hata kurudisha upotezaji wa kumbukumbu na ugonjwa wa Alzheimer katika panya ambao wana toleo la aina ya urithi wa Alzheimer's, mfano wa panya unaotumika zaidi. Walakini, aina hii ya ugonjwa inajumuisha tu 1% ya kesi za Alzheimer's. Kwa kila mtu mwingine, uzee ndio sababu ya hatari, anasema Schubert. Timu hiyo ilitaka kuchunguza athari za mgombea wa dawa za kulevya juu ya aina ya panya wanaofikia umri huo haraka na kupata toleo la shida ya akili ambayo inafanana zaidi na shida ya kibinadamu inayohusiana na umri.

J-147 na Kupambana na kuzeeka: Uchambuzi wa upimaji wa majaribio juu ya Panya

Katika kazi hii ya hivi karibuni, watafiti walitumia seti kamili ya majaribio ili kupima usemi wa jeni zote kwenye ubongo, na vile vile zaidi ya molekuli ndogo 500 zinazohusika na kimetaboliki katika akili na damu ya vikundi vitatu vya panya wanaokua haraka. Vikundi vitatu vya panya waliozeeka haraka ni pamoja na seti moja ambayo ilikuwa mchanga, seti moja ambayo ilikuwa ya zamani na seti moja ambayo ilikuwa ya zamani lakini ililisha J147 wanapokuwa wazee.

Panya wa zamani waliopokea J147 walifanya vizuri kwenye kumbukumbu na vipimo vingine vya utambuzi na pia walionyesha harakati kali zaidi za gari. Panya waliotibiwa na J147 pia walikuwa na ishara chache za ugonjwa wa Alzheimer's katika akili zao. Muhimu, kwa sababu ya idadi kubwa ya data iliyokusanywa kwenye vikundi vitatu vya panya, iliwezekana kuonyesha kwamba mambo mengi ya kujieleza kwa jeni na kimetaboliki katika panya wa zamani waliolishwa J147 walikuwa sawa na wale wa wanyama wachanga. Hizi ni pamoja na alama za kuongezeka kwa kimetaboliki ya nishati, kupungua kwa uchochezi wa ubongo na viwango vya asidi ya mafuta iliyooksidishwa kwenye ubongo.

Athari nyingine inayojulikana ni kwamba J147 ilizuia kuvuja kwa damu kutoka kwa vijidudu vidogo kwenye akili za panya wa zamani. "Mishipa ya damu iliyoharibiwa ni sifa ya kawaida ya kuzeeka kwa ujumla, na katika Alzheimer's, mara nyingi ni mbaya zaidi," anasema Currais.

Hitimisho juu ya J-147 kwa shida ya kuzeeka

Panya waliolishwa J147 walikuwa wameongeza kimetaboliki ya nishati na kupunguza uvimbe wa ubongo. Watafiti wamegundua kuwa mgombeaji wa dawa ya majaribio aliye na lengo la kupambana na ugonjwa wa Alzheimers, uitwao J147, ana watu wengi wasiotarajiwa athari za kupambana na kuzeeka katika wanyama.

Timu kutoka Taasisi ya Salk ilionyesha kuwa mgombea wa dawa hiyo alifanya kazi vizuri katika mfano wa panya ya kuzeeka ambayo haitumiwi kawaida katika utafiti wa Alzheimer's. Wakati panya hawa walipotibiwa na J147, walikuwa na kumbukumbu bora na utambuzi, mishipa ya damu yenye afya katika ubongo na huduma zingine za kisaikolojia zilizoboreshwa.

J-147 Tibu shida kuu ya unyogovu (MDD)

J-147 na MDD: Usuli

Ugonjwa mkubwa wa shida (MDD) ni shida kali ya kiakili inayohusiana na upungufu wa monotransmitters ya monoamine, haswa kwa hali isiyo ya kawaida ya 5-HT (5-hydroxytryptamine, serotonin) na vipokezi vyake. Utafiti wetu wa awali ulipendekeza matibabu ya papo hapo na riwaya derivative ya curcumin J147 ilionyesha athari kama za unyogovu na kuongezeka kwa kiwango cha ubongo kinachotokana na neurotrophic factor (BDNF) katika hippocampus ya panya. Utafiti wa sasa uliongezeka juu ya matokeo yetu ya hapo awali na kuchunguza athari kama za dawamfadhaiko ya matibabu ya papo hapo ya J147 kwa siku 3 kwa panya wa kiume wa ICR na umuhimu wake kwa 5-HT1A na vipokezi vya 5-HT1B na ishara ya mto-BDNF.

J-147 na MDD: Uchambuzi wa upimaji wa majaribio juu ya Panya

Njia: J147 kwa kipimo cha 1, 3, na 9 mg / kg (kupitia gavage) ilisimamiwa kwa siku 3, na wakati wa kupambana na uhamaji katika majaribio ya kusimamishwa ya kuogelea na kusimamishwa mkia (FST na TST) ilirekodiwa. Jaribio la kumfunga radioligand lilitumika kuamua ushirika wa J147 hadi 5-HT1A na 5-HT1B receptor. Kwa kuongezea, 5-HT1A au 5-HT1B agonist au mpinzani wake ilitumiwa kuamua ni aina gani ya kipokezi ya 5-HT inayohusika katika athari kama za JA-147. Molekuli zinazoashiria mto kama vile CAMP, PKA, pCREB, na BDNF pia zilipimwa kuamua utaratibu wa utekelezaji.

Matokeo: Matokeo yalionyesha kuwa matibabu ya chini ya papo hapo ya J147 yalipunguza wakati wa kutosonga kwa FST na TST kwa njia inayotegemea kipimo. J147 ilionyesha ushirika mkubwa katika vitro kwa kipokezi cha 5-HT1A kilichoandaliwa kutoka kwa panya tishu za gamba na haikuwa na nguvu sana kwenye kipokezi cha 5-HT1B. Athari hizi za J147 zilizuiliwa na matibabu ya mapema na mpinzani wa 5-HT1A NAD-299 na kuimarishwa na agonist wa 5-HT1A 8-OH-DPAT. Walakini, mpinzani wa 5-HT1B receptor NAS-181 hakubadilisha kwa uthamini athari za J147 kwa tabia kama za unyogovu. Kwa kuongezea, matibabu ya mapema na NAD-299 yalizuia kuongezeka kwa J147 kwa KAMP, PKA, pCREB, na usemi wa BDNF kwenye hippocampus, wakati 8-OH-DPAT iliboresha athari za J147 kwenye usemi wa protini hizi.

Hitimisho juu ya J-147 kwa shida kuu ya unyogovu (MDD)

Matokeo yanaonyesha kuwa J147 inasababisha athari za haraka za kufadhaika kama kipindi cha siku 3 za matibabu bila kushawishi uvumilivu wa dawa. Athari hizi zinaweza kupatanishwa na cAMP / PKA / pCREB / BDNF inayotegemea 5-HT1A.

Utafiti zaidi Kuhusu J-147

※ T-006: Jinsi ya Kufanya Njia hii iliyoboreshwa kwa J-147

147 JXNUMX ni phenyl hydrazide inayotokana na curcumin ya kiwanja asili.

147 J2.5 ina nusu ya maisha ya masaa 1.5 katika ubongo, masaa 4.5 katika plasma, 4min katika microsomes ya binadamu, na <XNUMXmin katika microsomes ya panya.

Matibabu ya muda mrefu ya mdomo na J147 ililinda ujasiri wa kisayansi kutokana na kupungua kwa kasi kwa ugonjwa wa sukari unaosababishwa na kasi kubwa ya upitishaji wa nyuzi nyingi wakati dozi moja ya J147 haraka na kwa muda mfupi ilibadilisha allodynia iliyoguswa.

Treatment Matibabu ya J147 yaliyosimamiwa chini ya BACE, na hivyo kuongeza APP (ufafanuzi usiofaa wa APP mwishowe husababisha Aβ).

Sub Sehemu ndogo ya mitochondrial α-F1 ya ATP synthase (ATP5A) kama shabaha ya juu ya mshikamano wa J147, protini iliyosomwa hapo awali katika muktadha wa kuzeeka… ina kizuizi cha tegemezi kwa kipimo cha ATP5a.

147 JXNUMX ilirejesha viwango vya acylcarnitines ikionyesha athari nzuri kwa mienendo ya mitochondrial.

Receptors Katika vipokezi vya NMDA, T-006 inhibitisha kupindukia kwa Ca2 +.

※ T-006 ina jukumu la kinga katika mfumo huu kupitia njia zote mbili za kuzuia MAPK / ERK na kurejesha njia ya PI3-K / Akt.

Der Vinywaji vingine kama vile 3j (analogue iliyobadilishwa ya dicyanovinyl J147) inaweza kuzuia oligomerization na nyuzi za nyuzi za peptidi za β-amyloid na inalinda seli za neuronal kutoka kwa cytotoxicity inayosababishwa na am-amyloid.

Wapi Kununua Poda ya J-147?

Uhalali wa nootropiki hii bado ni mfupa wa ubishi lakini hautakuzuia kupata bidhaa halali. Baada ya yote, majaribio ya kliniki ya J-147 Alzheimers yanaendelea. Unaweza kununua unga kwenye maduka ya mkondoni unapopata fursa ya kulinganisha bei za J-147 kwa wauzaji tofauti. Walakini, unapaswa kuhakikisha kuwa ununuzi kutoka kwa wasambazaji halali na upimaji huru wa maabara.

Ikiwa unataka J-147 inauzwa, angalia na duka letu. Tunasambaza nootropiki nyingi chini ya udhibiti wa ubora. Unaweza kununua kwa wingi au ununue moja kulingana na lengo lako la kisaikolojia. Kumbuka kuwa, bei ya J-147 ni ya kirafiki tu unaponunua kwa idadi kubwa.

Reference

[1] Kabla ya M, et al. Kiwanja cha neurotrophic J147 hubadilisha kuharibika kwa utambuzi katika panya wa ugonjwa wa Alzheimer's. Alzheimers Res Ther. 2013 Mei 14; 5 (3): 25.

[2] Chen Q, et al. Dawa mpya ya neurotrophic ya kukuza utambuzi na ugonjwa wa Alzheimer's. PLoS Moja. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Kabla M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Njia pana ya utabiri wa maoni kuelekea kuelewa uhusiano kati ya kuzeeka na shida ya akili. Kuzeeka (Albany NY). 2015 Novemba; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / kuzeeka.100838. [Imechapishwa: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Calcutt NA, Schubert D: Dawa ya curcumin inayotokana na matibabu ya ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari. Neuropharmacology. 2018 Februari; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017 Novemba 6. [Imechapishwa: 29122628]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Kabla, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Petrascheck, D. Schubert

[6] Solomon B (Oktoba 2008). "Filamentous bacteriophage kama zana mpya ya matibabu ya matibabu ya ugonjwa wa Alzheimer's". Jarida la Ugonjwa wa Alzheimer's. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Wang M, et al. Mchanganyiko wa kwanza wa [11C] J147, wakala mpya wa PET wa taswira ya ugonjwa wa Alzheimer's. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Jan 15; 23 (2): 524-7.

[8] Kabla ya M, et al. Kuchagua uwezo wa neurogenic kama njia mbadala ya ugunduzi wa dawa ya ugonjwa wa Alzheimer's. Dement ya Alzheimers. 2016 Juni; 12 (6): 678-86.